bet007足球比分下载让癌细胞无路可逃!《科学》揭示抗癌新疗法,健康细胞再更不需要要受伤

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癌症治疗再次迎来了新的突破。《科学》及其子期刊的三篇文章共同论证了一种全新的抗癌方法,疗效乐观。新方法设计了一类bet007足球比分下载双特异性抗体,既能抓住癌变的微小线索,使T细胞杀死癌细胞,又能使免疫系统避免误伤友军。这种方法的普适性很高,可以随意修改,可能会给更多人带来将来治愈癌症的希望。

作者杨新洲

在传统的化疗中,药物通常用于清除残留在体内的癌细胞。虽然不同的药物用于特定的癌症类型,但杀死的目标大多是那些bet007足球比分下载增殖过快的细胞,所以这个过程也会意外损伤生长非常快的正常细胞,导致脱发或消化不良。为了减少对正常组织的损伤,增强对肿瘤的靶向性,许多科学家正在设计特异性更高的药物。

在过去的两年里,这种抗癌药物已经被FDA批准上市。例如,曲妥珠单抗于2019年被批准用于治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性的乳腺癌,其针对的是那些高表达HER2的细胞,HER2是一种在许多癌细胞表面高表达的受体。通过将单克隆抗体与受体结合,癌细胞不能接受新的表皮生长因子的刺激,从而减缓癌细胞的生长,杀死癌细胞。

从生物学的角度来看,我们体内的一些基因作为癌基因,一些作为抑癌基因。正常情况下,前者一般表达水平较低,就像HER2一样,但如果这些基因过度激活,细胞就会开始异常增殖,形成肿瘤。像曲妥珠单抗这样的药物是针对致癌基因的。

肿瘤抑制基因作为细胞调节因子,例如TP53基因(负责表达P53蛋白),严格控制细胞周期。一旦发生变异,细胞就会突破细胞周期,开始不受控制地分裂。但是目前很少有疗法会对抑癌基因有效,因为设计抗癌基因的药物真的更简单。我们只需要通过外部手段抑制癌症基因的表达或阻止表达蛋白的功能。反过来,重新激活肿瘤抑制基因要复杂得多。

虽然突变型p53不像HER2那样在细胞表面表达,但并不意味着我们在细胞表面找不到它的相关线索。由于体内的蛋白水解过程,突变p53蛋白分解的一些肽会与人类白细胞抗原(HLA)一起呈现在细胞表面,人类白细胞抗原也称为pHLA。

p53中最常见的突变是R175H,其中蛋白质序列175位的精氨酸被组氨酸取代,组氨酸也是所有肿瘤抑制基因突变中突变频率最高的位点。如果能尝试让T细胞识别这些pHLA,那么所有的问题都迎刃而解。

精准找到敌军

现在《科学》的新研究专门设计了连接这两个关键要素的抗体,也叫双特异性抗体。和我们印象中的Y型抗体不一样。新的抗体抛弃了传统抗体的主干,只留下能连接两种特定抗原的手臂。在新的研究中设计的抗体可以招募T细胞,并找到那些具有p53突变的细胞和T细胞。一旦发现这样的细胞,T细胞就会被激活,介导靶细胞的凋亡,成功杀死癌细胞。

选择具有最高激活效率的双特异性抗体,并在人多发性骨髓瘤(KMbet007足球比分下载S26)小鼠模型中进行测试。这些抗体在两周内被泵连续引入小鼠体内,确保了稳定的血浆抗体浓度。与对照组相比,双特异性抗体填充小鼠的肿瘤体积迅速减小,最终几乎消失。此外,那些TP53基因缺失的小鼠(pHLA已不能呈现突变型P53)和没有同时注射人T细胞的小鼠不能获得这种益处。这也说明双特异性抗体不仅在突变型p53细胞的pHLA和T细胞之间搭建桥梁,而且两者缺一不可。

ass="art_img_tit">在注射了双特异性抗体7天后,KMS26小鼠的肿瘤几乎就消失了(左侧对比图);而TP53敲除小鼠则无法利用设计好的双特异性抗体获得这种优势。(右侧对比图)

随意设计搭配

说到T细胞抗癌疗法,大家肯定比较熟悉的就是CAR-T疗法。与研究中提到的双特异性抗体相比,同样是利用T细胞杀灭癌细胞的CAR-T疗法局限性要更高。因为CAR-T需要从癌症患者外周血中分离和纯化自身T细胞,经过基因工程修饰后再输送回患者体内。整个疗法的工程量不小,并且只是一对一的个性化疗法。

而双特异性抗体则百搭多了,除了上面提到的可以募集T细胞来攻击p53突变的细胞,抗体还可以用来搭建和配对其他基因突变抗原。而《科学·免疫学》则针对RAS基因设计了配对的双特异性抗体。RAS基因突变时,会给细胞传递错误的生长信号。通常,RAS抑制剂很难起作用,因为RAS蛋白形状比较光滑且缺少结合位点。

但是,同样地,RAS突变蛋白通过蛋白水解的多肽片段仍然会与HLA呈递到细胞表面。这些呈递出来的片段,也可以通过设计双特异性抗体进行识别抓取。研究通过噬菌体展示和人类抗体库数据获得了对RAS突变特异性的抗体。

他们也将这种全新的双特异性抗体称作突变相关新抗原靶向抗体(MANAbody),在表面抗原很少(甚至细胞表面小于10个抗原拷贝)的情况下,这种抗体仍然能准确地进行识别,并诱导T细胞杀灭识别到的异常细胞。在人类肺癌和胰腺癌细胞系实验中,MANAbody可以特异性地清除掉RAS突变的癌细胞,而对其他野生型的癌细胞,正常的细胞都不起作用。这意味着,这种双特异性抗体具有高度的靶向性,不会伤及无辜,影响健康细胞生存。

要知道,大约25%的癌症患者的异常细胞都伴有RAS突变,这意味着,这种抗体一旦投入应用,有1/4的癌症患者或许就能从病痛中无副作用地痊愈。

《科学·转化医学》的研究测试了双特异性抗体在白血病治疗中的应用潜力,在T细胞表面也会有β链可以供双特异性抗体针对结合。而经过挑选特异在癌细胞特有的β链,双特异性抗体介导的免疫反应也完全可以在不伤害其他健康T细胞的条件下,杀灭癌变的T细胞。这一点从患有T细胞淋巴瘤和白血病提取的细胞实验中得到了确认。

而在人T细胞癌症的小鼠模型中,可以通过静脉注射的方式,将抗体注入小鼠。结果同样和p53实验中一样乐观,注射了抗体的小鼠肿瘤开始退化,而它们体内正常的T细胞仍然活得健康,不会受到错误攻击。这三篇论文,都同时证明了双特异性抗体在治疗癌症中的巨大潜力。

前景无限

当然,由于双特异性抗体的特殊形状,其在血液中消失的速度会比较快,病人需要利用医用泵不断地往身体中输送新的抗体,以此保证抗体的水平。而具体病人适用于哪种双特异性抗体,还需要根据癌细胞上的标签来决定。“(在应用之前)我们还有许多步骤要走,”Bert Vogelstein表示,他是《科学》论文的通讯作者之一。

但这已经足够让许多科学家兴奋了,尽管双特异性抗体并不是全新的概念,“但这还是首次设计出了能直接针对突变p53的种类,”纪念斯隆-凯特琳癌症中心的临床科学家David Scheinberg表示,他目前正与一些生物公司协商,开展此类抗体药物的研发工作。

而像目前一些针对RAS突变的癌细胞起作用的药物,往往不能动员自身免疫系统,大多数药物在1年之后就会失去药效。而双特异性抗体抗体则能激起全身性,非常广泛的免疫反应,这是其他药物都做不到的。要知道无论设计什么药物,都比不上最复杂和强大的免疫系统,“这些抗体可以让我们寄希望于免疫系统,让我们真的赢得这场战斗。”Scheinberg说。